So entscheidet sich HIV, aktiv zu werden
Forscher haben den molekularen Mechanismus gefunden, der der Entscheidung von HIV zugrunde liegt, in einem aktiven oder ruhenden Zustand zu bleiben. Dies kann zu neuen Therapien führen, die das Virus in einem dauerhaft ruhenden Zustand halten.
Die Studie, die von einem Team des Gladstone Institutes in San Francisco, Kalifornien, geleitet wurde, findet sich in einem Artikel, der jetzt in der Zeitschrift Cell veröffentlicht wurde.
Die Ergebnisse können auch Zellschicksale erklären, die anderswo in der Biologie auftreten – wie zum Beispiel, wie Stammzellen entscheiden, ob sie als Stammzellen bleiben oder sich in spezialisierte Zellen, einschließlich Gehirn- oder Herzzellen, differenzieren, wenn sie sich teilen.
Der leitende Studienautor Prof. Leor S. Weinberger, Direktor des Center for Cell Circuitry an den Gladstone Instituten, vergleicht den Prozess damit, wie wir unsere Investitionen “absichern”, wenn wir Entscheidungen über Finanzanlagen treffen.
Zum “Schutz vor Volatilität im Markt” können wir einige Fonds in risikoreiche Aktien mit potenziell hohen Renditen und den Rest in risikoarme, renditeschwache Optionen investieren.
“Ebenso”, erklärt er, “deckt HIV seine Grundlagen in einer flüchtigen Umgebung ab, indem es sowohl aktive als auch schlafende Infektionen erzeugt”.
HIV-Latentspeicher
Sobald es in den menschlichen Körper gelangt, fügt HIV sein Erbgut in die DNA der “Wirts”-Immunzellen ein. Auf diese Weise kann HIV die Zellmaschinerie dazu zwingen, Kopien des Virus anzufertigen.
Jedoch gehen einige HIV-infizierte Immunzellen in einen ruhenden oder latenten Zustand über und bilden kein neues Virus. In diesem “latenten Reservoir” kann sich HIV lange Zeit verstecken.
Aktuelle HIV-Behandlungen sind sehr effektiv bei der Reduzierung der Menge der aktiven Viren im Körper. Allerdings sind sie nicht so gut im Umgang mit dem ruhenden HIV, der sich reaktivieren kann, sobald die Behandlung beendet ist. Das ist einer der Hauptgründe, warum wir HIV noch nicht heilen können.
In früheren Arbeiten zeigten Prof. Weinberger und seine Kollegen, dass die HIV-Latenz “kein Unfall” ist, sondern eine bewusste “Überlebenstaktik”.
Die Taktik ist “evolutionär vorteilhaft für das Virus”, denn an den Stellen, an denen HIV zuerst in den Körper eindringt, gibt es nicht viele Immunzellen, in die es eindringen kann. Wenn die HIV-Viren alle Immunzellen töten, indem sie voll aktiv sind, würde es keine mehr geben, die die Infektion weiterführen könnten.
HIV nutzt Genexpression aus
Indem es einige der Zellen, in die es eindringt, in einen latenten Zustand versetzt, stellt HIV sicher, dass die Aktivierung warten kann, bis diese Zellen in das Gewebe getragen wurden, wo es viel mehr Zielzellen gibt, wodurch eine höhere Überlebenschance und eine anhaltende Infektion gewährleistet ist.
Das Team fand heraus, dass HIV in der Lage ist, einen aktiven oder ruhenden Zustand zu erzeugen, indem es ein normales Phänomen in den Zellen ausnutzt, das als “zufällige Schwankungen in der Genexpression” bezeichnet wird.
Aufgrund zufälliger Schwankungen in der Genexpression, die die Wissenschaftler auch als “Rauschen” bezeichnen, können zwei Zellen mit genau der gleichen genetischen Ausstattung unterschiedliche Mengen des gleichen Proteins produzieren. Der Unterschied kann ausreichen, um die Zellfunktion und das Schicksal zu beeinflussen.
HIV exprimiert seine Gene in der Wirtszelle über einen Mechanismus, der als “alternatives Spleißen” bezeichnet wird und es ihm ermöglicht, sein genetisches Material aufzuschneiden und in verschiedenen Anordnungen zusammenzusetzen.
Ineffizientes Gen-Spleißen
In ihrer Studie beobachteten die Forscher einzelne mit HIV infizierte Zellen. Sie fanden heraus, dass das Virus eine Art Spleißen benutzt, um zufälliges Rauschen zu kontrollieren, um über das Schicksal der Wirtszelle zu entscheiden – ob sie aktiv oder inaktiv ist.
“Wir haben festgestellt”, sagt die Mitautorin Dr. Maike Hansen, Forscherin in der Gruppe von Prof. Weinberger, “dass HIV eine besonders ineffiziente Form des Spleißens zur Lärmkontrolle einsetzt”.
“Überraschenderweise, wenn es effizient funktioniert”, fährt sie fort, “würde dieser Mechanismus viel weniger aktive Viren produzieren. Aber durch die scheinbare Verschwendung von Energie durch einen ineffizienten Prozess kann HIV seine Entscheidung, aktiv zu bleiben, besser kontrollieren.”
Mit Hilfe von Modellierung, Genetik und bildgebenden Verfahren konnte das Team erstmals das Stadium des HIV-Lebenszyklus identifizieren, in dem das Spleißen stattfand.
Sie fanden heraus, dass das ineffiziente Spleißen nicht – wie bisher angenommen – während der Transkription stattfindet, sondern danach.
Transkription ist der Prozess, durch den Befehle in der DNA in die RNA kopiert werden, um der Zellmaschinerie zu sagen, was sie tun oder welche Proteine sie herstellen soll.
Das Team kommt zu dem Schluss, dass ein ineffizienter Spleißprozess für das Überleben des Virus unerlässlich ist und dass eine Verbesserung seiner Effizienz ein Weg sein könnte, ihn zu besiegen, indem man ihn dauerhaft in einem latenten Zustand hält.
“Der Spleißkreislauf könnte uns die Möglichkeit geben, das Virus auf eine andere Art und Weise zu bekämpfen.”
Prof. Leor S. Weinberger
