Eine Haaranalyse für Schizophrenie
Ein neuartiger Ansatz zur Erforschung der biologischen Ursprünge der Schizophrenie hat die Überproduktion von Schwefelwasserstoff im Gehirn als Faktor identifiziert.
Die jüngste Studie EMBO Molecular Medicine deutet auch darauf hin, dass ein Enzym, das hilft, Schwefelwasserstoff im Gehirn zu produzieren und eine Spur im menschlichen Haar hinterlässt, als präsymptomatischer Biomarker für einen Subtyp der Schizophrenie dienen kann. (1)
Die Forscher schlagen vor, dass die Ergebnisse zu einer neuen Klasse von Medikamenten gegen Schizophrenie führen könnten. Aktuelle Behandlungen, die auf die Dopamin- und Serotoninsysteme des Gehirns abzielen, sind nicht immer wirksam und führen zu Nebenwirkungen.
“Die Ausrichtung auf den Stoffwechselweg von Schwefelwasserstoff bietet einen neuartigen therapeutischen Ansatz”, folgern die Autoren, deren Untersuchung gentechnisch veränderte Mäuse, postmortales menschliches Hirngewebe sowie Menschen mit und ohne Schizophrenie betraf.
Der leitende Studienautor Dr. Takeo Yoshikawa, der das Team für molekulare Psychiatrie am RIKEN Center for Brain Science in Japan leitet, stellt fest, dass die Pharmaunternehmen die Entwicklung neuer Behandlungsmethoden für Schizophrenie eingestellt haben.
“Für die Entwicklung neuartiger Medikamente ist ein neues Paradigma erforderlich”, beobachtet er und fügt hinzu: “Derzeit sind etwa 30% der Patienten mit Schizophrenie resistent gegen die Therapie mit Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonisten”.
Auf der Suche nach einem zuverlässigeren Marker
Kurz gesagt, die neue Studie untersucht die molekularen Grundlagen eines Verhaltensmarkers für Schizophrenie, der als Prepulse Inhibition bezeichnet wird, um einen zuverlässigeren, objektiveren biochemischen Marker zu identifizieren. (2)
Die meisten Menschen reagieren auf einen plötzlichen Geräuschausbruch mit einem Schrecken. Wenn sie jedoch nur kurz vorher einen kleineren kurzen Stoß – oder Vorstoß – hören, erschreckt sie der größere Stoß viel weniger. Das liegt daran, dass der Vorimpuls die Erschreckungsantwort hemmt.
Seit Jahrzehnten wissen Wissenschaftler, dass viele Menschen mit Schizophrenie eine geringere Präpulshemmung haben. Ihre erschreckende Reaktion auf plötzlich auftretende laute Geräusche ist übertrieben, auch wenn es einen Präpuls gibt.
Dr. Yoshikawa und seine Kollegen nahmen die Präpulshemmung als Ausgangspunkt für ihre Untersuchungen.
Sie benutzten Stämme von Mäusen, die unterschiedliche Stufen der Präpulshemmung aufweisen, um nach Mustern der Proteinexpression zu suchen, die diesen Stufen entsprechen könnten.
Dabei wurde das Enzym Mpst identifiziert. Die Forscher beobachteten, wie Mäuse mit niedriger Präpulshemmung viel höhere Gehirnspiegel von Mpst hatten als Mäuse mit hoher Präpulshemmung.
Mpst, Schwefelwasserstoff und Haarfollikel
In dem Wissen, dass eine der Funktionen von Mpst darin besteht, bei der Herstellung der Verbindung Schwefelwasserstoff zu helfen, testete das Team dann das Gehirn der Tiere und stellte fest, dass der Schwefelwasserstoffgehalt bei denen mit geringer Präpulshemmung höher war.
“Niemand hat jemals über einen kausalen Zusammenhang zwischen Schwefelwasserstoff und Schizophrenie nachgedacht”, sagt Dr. Yoshikawa.
“Sobald wir das entdeckt hatten”, fügt er hinzu, “mussten wir herausfinden, wie es passiert und ob diese Ergebnisse bei Mäusen für Menschen mit Schizophrenie gelten würden.”
Nachdem sie Mpst als Hauptverdächtigen identifiziert hatten, machten sich die Forscher auf die Suche nach weiteren Beweisen. Sie züchteten Mäuse ohne Mpst und zeigten, dass sie eine höhere Präpulshemmung hatten als normale Mäuse.
Dieses Ergebnis deutete darauf hin, dass die Reduzierung von Mpst eine Möglichkeit sein könnte, die Präpulshemmung wiederherzustellen.
In der nächsten Phase der Beweisaufnahme verglich das Team postmortales Hirngewebe von Menschen mit und ohne Schizophrenie.
Der Vergleich ergab eine stärkere Expression in dem Gen, das für Mpst im Hirngewebe von Schizophrenen kodiert. Auch schien es, dass Niveaus von Mpst der Schwere der Schizophrenie-Symptome vor dem Tod entsprachen.
In weiteren Tests untersuchten die Forscher die Haarfollikel von 149 Menschen mit Schizophrenie und 166 ohne die Erkrankung. Sie fanden höhere Niveaus des Proteins, das Informationen vom Gen transkribiert, das für Mpst in den Follikeln von den Leuten mit Schizophrenie kodiert.
Epigenetische Ursprünge der Schizophrenie
Die Chancen für eine Schizophrenie liegen im Zusammenspiel von Genen und Umwelt. Ein Beispiel für dieses Zusammenspiel sind epigenetische Veränderungen, bei denen chemische Tags auf der DNA die Genexpression verändern können, wie z.B. das Ein- und Ausschalten.
Tests an Mäusen und postmortalem menschlichem Hirngewebe haben gezeigt, dass höhere Mpst-Werte mit DNA-Veränderungen korrelieren, die zu dauerhaften Veränderungen der Genexpression führen. Aus diesem Grund suchte das Team nach Umweltfaktoren, die einen dauerhaften Anstieg von Mpst verursachen könnten.
Da Schwefelwasserstoff vor Entzündungen durch Stress schützen kann, fragte sich das Team, ob entzündlicher Stress während der frühen Gehirnentwicklung zur Ursache der Schizophrenie beitragen kann.
“Wir haben festgestellt, dass antioxidative Marker – einschließlich der Produktion von Schwefelwasserstoff -, die oxidativen Stress und Neuroinflammation während der Gehirnentwicklung kompensieren, mit Mpst-Werten im Gehirn von Menschen mit Schizophrenie korreliert sind”, sagt Dr. Yoshikawa.
Er spekuliert darüber, was dies für die Ursprünge der Schizophrenie bedeutet, und schlägt vor, dass eine epigenetische Veränderung, sobald sie die Überproduktion von Schwefelwasserstoff einschaltet, für den Rest des Lebens des Einzelnen andauert. Er nennt das Schizophrenie, die durch “Sulfidstress” ausgelöst wird.
“Unsere Ergebnisse liefern ein neues Prinzip oder Paradigma für den Entwurf von Medikamenten, und wir testen derzeit, ob die Hemmung der Synthese von Schwefelwasserstoff die Symptome in Mausmodellen von Schizophrenie lindern kann.”
Dr. Takeo Yoshikawa
